一、遗传性失明的治疗困境
遗传性视网膜变性（inherited retinal degenerations, IRDs）是一类由基因突变导致的视网膜结构和功能受损的疾病，患者往往在儿童或青少年时期即出现夜盲、视力下降甚至完全失明。由于眼睛属于免疫豁免器官，过去数十年，眼科成为基因治疗最早探索的领域之一。2017 年，RPE65 基因缺陷导致的莱伯先天性黑矇（LCA2）成为首个获批基因治疗的适应症。然而，绝大多数 IRDs 涉及的基因体积庞大，无法直接装入常用的 AAV 载体，给基因替代疗法带来了巨大挑战。

CEP290 基因突变导致的 LCA10（莱伯先天性黑矇 10 型）是最常见的 LCA 类型，占比约 15%。CEP290 编码蛋白在光感受器纤毛结构维持中起关键作用，突变会导致光感受器功能障碍。由于 CEP290 基因过大，无法用 AAV 载体直接携带完整基因进行替代治疗，因此研究者转向基因编辑策略。

二、研究背景：EDIT-101 的研发思路
EDIT-101 是由 Editas Medicine 与马萨诸塞眼耳医院合作开发的首个体内 CRISPR 基因编辑疗法，采用 AAV5 载体将 Cas9 蛋白与导向 RNA 递送至视网膜下腔，直接在体内对 CEP290 基因进行编辑，切除异常剪接供体位点，从而恢复蛋白功能。与体外编辑再回输不同，EDIT-101 属于典型的 in vivo 编辑，是“直接在人体器官中敲手术刀”的首次尝试。

该方案的设计逻辑是：在 CEP290 基因第 26 外显子中存在一个常见的深内含子突变（c.2991+1655A>G），该突变会引入异常剪接，生成无功能蛋白。通过 CRISPR 切除该伪外显子，可以恢复正常转录，从而恢复部分蛋白功能。

三、研究设计：BRILLIANCE I/II 期试验
BRILLIANCE 是一项开放标签、多中心、递增剂量的 I/II 期研究，纳入 14 名 CEP290-LCA10 患者，其中既有成人也有儿童（3 岁以上）。研究设计要点包括：
1. 给药方式：玻璃体下注射 AAV5-EDIT-101。  
2. 剂量组别：低、中、高三个剂量组逐步递增。  
3. 主要终点：安全性和耐受性。  
4. 次要终点：视觉敏感度（FST）、视网膜电图（ERG）、视力表（BCVA）以及患者导航测试等功能性指标。

四、主要结果：初步疗效信号
2024 年《新英格兰医学杂志》报道的随访数据显示：
1. 安全性：未出现剂量限制性毒性，大多数不良事件为轻中度与手术相关。无严重免疫相关反应。  
2. 视觉功能改善：部分患者（尤其是儿童）在 FST 和 BCVA 上出现显著改善，导航测试成绩提升。成人患者改善幅度相对有限，但也有个体获益。  
3. 剂量依赖性：在中高剂量组中观察到更明显的功能改善，提示疗效可能与剂量相关。  
4. 持久性：在 12 个月以上随访中，部分患者的功能改善维持稳定。

五、临床与科学意义
1. 首次人体内 CRISPR 编辑疗法数据：EDIT-101 代表了人类首次在活体器官内完成 CRISPR 编辑并产生可测量的功能改善，具有里程碑意义。  
2. 突破基因大小限制：相比基因替代，基因编辑为超大基因提供了全新解决方案。  
3. 儿童获益更明显：提示在疾病早期干预可能效果更佳，符合视网膜神经保护的临床逻辑。  
4. 眼科独特优势：眼睛作为免疫相对隔离器官，AAV-CRISPR 在此处应用更安全，为后续其他眼病编辑疗法铺路。

六、挑战与局限
1. 疗效仍不均一：并非所有患者均显著改善，成人患者的改善幅度有限，可能与光感受器存活情况有关。  
2. 随访时间有限：目前最长随访约 2 年，长期安全性和持久性尚需观察。  
3. 编辑效率与脱靶：虽未检测到明显临床问题，但分子层面的全面脱靶分析仍需继续。  
4. 生产与成本：AAV-CRISPR 药物生产复杂，成本高昂，如何推广仍是难题。

七、未来展望
1. 儿童人群重点推进：未来临床开发可能更集中在儿童患者，以最大化获益。  
2. 联合影像学与功能学终点：进一步完善临床试验设计，采用 OCT、微视野与患者自评结合的复合终点。  
3. 扩展适应症：该模式可推广至其他因深内含子突变导致的遗传性疾病，如USH2A 突变的视网膜色素变性。  
4. 监管与伦理：作为首个体内基因编辑疗法，其长期风险监管与伦理讨论必将持续。

八、结语
EDIT-101 的 BRILLIANCE 研究首次在人类体内展示了 CRISPR 基因编辑的临床可行性与初步疗效，为遗传性失明患者带来希望。尽管仍处于早期阶段，但这一成果为未来基因编辑疗法在眼科及其他领域的拓展奠定了坚实基础。随着更多长期数据和更大样本研究的推进，我们有理由期待 CRISPR 基因编辑真正从实验室走向临床，改变遗传性疾病的治疗格局。